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-[Le Monde – Comment encadrer la recherche sur les modèles d’embryon](https://www.lemonde.fr/sciences/article/2023/10/17/comment-encadrer-la-recherche-sur-les-modeles-d-embryon_6195012_1650684.html?lmd_medium=al&lmd_campaign=envoye-par-appli&lmd_creation=android&lmd_source=default )
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-SCIENCES
-Comment encadrer la recherche sur les modèles d’embryon
-Les embryoïdes, issus de cellules souches, imitent le développement des premiers jours suivant la conception. L’Agence de la biomédecine propose une limite de vingt-huit jours de culture in vitro.
-Par Hervé Morin
-Par Hervé Morin
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-Modèle d’embryon cultivé dans le laboratoire de Jacob Hanna (Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israël), correspondant à 12 ou 13 jours de développement d’un embryon humain. WEIZMANN INSTITUTE OF SCIENCE, REHOVOT, ISRAËL
-Le 6 septembre, la revue Nature publiait une étude marquant une nouvelle avancée dans la fabrication in vitro de modèles d’embryons humains. Ceux-ci pourraient permettre de lever nombre d’inconnues sur les premières phases de notre développement en s’affranchissant pour partie du poids éthique pesant sur l’étude de vrais embryons. L’équipe de Jacob Hanna (Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israël), l’une des plus en pointe dans ce domaine, décrit avoir pu cultiver jusqu’au stade treize-quatorze jours un cocktail de cellules souches embryonnaires humaines. Plongées dans le milieu adéquat, celles-ci se sont spontanément multipliées pour former une entité cellulaire dont la croissance imite celle d’un véritable embryon, mais aussi des tissus destinés à favoriser son implantation dans un utérus – opération qui n’a bien sûr pas été conduite.
-Cette nouvelle publication illustre les progrès rapides dans la mise au point de modèles d’embryons humains, ou embryoïdes, susceptibles de se substituer dans des projets de recherche aux embryons issus de fécondations in vitro, et ne faisant plus l’objet d’un « projet parental ». Ces embryoïdes sont capables de se développer jusqu’à des stades de plus en plus avancés de l’organogenèse, c’est-à-dire la formation de structures différenciées permettant le développement de l’embryon. Pour accompagner ces percées successives et guider les équipes françaises impliquées dans ces travaux, le conseil d’orientation de l’Agence de la biomédecine a rendu public mercredi 11 octobre un avis sur ces modèles d’embryons, dont les caractéristiques se rapprochent de plus en plus de celles de véritables embryons humains.
-Rappelons que ces derniers ne peuvent être cultivés en laboratoire à des fins de recherche au-delà de quatorze jours – une limite instaurée par la loi de bioéthique du 2 août 2021. Cette même loi a posé que certaines recherches sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) ou les cellules souches pluripotentes induites (iPS), qui peuvent conduire à la formation d’embryoïdes, étaient soumises à déclaration auprès de l’Agence de la biomédecine, laquelle doit obligatoirement solliciter son conseil d’orientation pour avis.
-Lire aussi :
-Les embryoïdes, modèles à la frontière scientifique et éthique avec l’embryon
-C’est précisément ce qui s’est passé début 2023, lorsque l’équipe de Laurent David (université de Nantes) a interrogé l’agence sur un projet de culture, à partir de cellules iPS, de blastoïdes. Ceux-ci sont des modèles d’embryon et d’annexes (futur placenta et sac vitellin), nécessaires à l’implantation dans l’utérus. « J’avais posé la question de la limite de temps, par souci de transparence, indique Laurent David. Nous ne voulons plus que soient menées des recherches de type bébés Crispr », où la société est mise devant le fait accompli. Il fait référence à la naissance en Chine, fin 2018, de jumelles dont le patrimoine génétique avait été modifié en secret.
-« Implantation in vivo proscrite »
-« Nous avons donné un accord jusqu’à quatorze jours pour ces blastoïdes, puis nous nous sommes autosaisis pour approfondir les recommandations, dans l’avis qui vient d’être publié », indique Jean-François Guérin, président du conseil d’orientation de l’Agence de la biomédecine et rédacteur de cet avis. Le texte propose « d’autoriser les recherches sur des embryoïdes intégrés, notamment les plus complets (e.g. blastoïdes), jusqu’à un stade de développement équivalent au vingt-huitième jour du développement de l’embryon, avec arrêt complet de toute expérimentation au-delà de ce stade ». L’avis suggère de revisiter la question du consentement à ce type de recherches par les personnes qui font don de leurs embryons ou de cellules susceptibles de générer des cellules souches, potentielles sources d’embryoïdes.
-« Il y a une sorte de boîte noire entre le quatorzième jour et le début du deuxième mois de développement embryonnaire », rappelle Jean-François Guérin : les phénomènes qui permettent la bonne formation des organes ne sont pas explorés faute de pouvoir cultiver des embryons humains pendant cette période. Seules des coupes d’utérus obtenues au début du XXe siècle, la collection Carnegie, donnent des bases de référence. Mais la dynamique des phénomènes en jeu reste opaque. « Il n’est pas justifié de cultiver ces modèles au-delà de vingt-huit jours, car (…) ils dérivent par rapport au développement physiologique et perdent donc leur pertinence et leur utilité scientifique et médicale », lit-on dans l’avis. Au-delà de ce premier mois, des modèles d’organes (organoïdes) pourraient se substituer aux embryoïdes « selon le principe de subsidiarité, qui impose de choisir les moyens strictement nécessaires pour atteindre les objectifs poursuivis ».
-Lire le reportage :
-Les premiers embryons synthétiques développés ex utero atteignent le stade de la croissance d’organes
-Enfin, « les embryoïdes humains doivent être utilisés exclusivement pour des objectifs de recherche scientifique, insiste l’avis. Leur implantation in vivo doit demeurer proscrite, en conformité avec les recommandations de l’ISSCR ». L’International Society for Stem Cell Research est une société savante qui devrait réactualiser prochainement ces recommandations émises en 2021.
-« Elles étaient incomplètes », estime Nicolas Rivron, un des pionniers de l’étude des embryoïdes, qui a été sollicité comme conseiller scientifique par l’Agence de la biomédecine. Il se réjouit de l’initiative de celle-ci : « Cela montre que les scientifiques prennent les devants pour développer un cadre éthique. » Il s’est aussi investi dans une réflexion collective qui a abouti à la publication en août dans Cell d’un article proposant un cadre éthique pour l’embryologie humaine. L’une des propositions concerne la définition de points de bascule qui conduiraient à considérer les embryoïdes comme des embryons. L’un d’eux serait la capacité d’embryoïdes animaux, implantés dans des espèces de plus en plus semblables à la nôtre, à former des fœtus allant jusqu’à terme, viables et fertiles.
-L’article de Cell propose en outre une définition légale de l’embryon qui pourrait un jour englober les embryoïdes : soit « un groupe de cellules humaines soutenues par des éléments remplissant des fonctions extra-embryonnaires et utérines qui, combinées, ont le potentiel de former un fœtus ». L’avis français considère au contraire que les modèles embryonnaires humains « ne peuvent pas, par essence, être équivalents à des embryons à ce jour ». Il donne deux raisons : ces embryoïdes ont pour origine des cellules souches, et non une fécondation par la réunion de deux génomes portés par les gamètes parentaux. Ils ne sont pas issus d’un projet parental initial, comme dans le cadre des embryons donnés à la recherche.
-« Des fenêtres incroyables sur le plan médical »
-Cette divergence mise à part, on en est encore loin de pouvoir confondre la copie et l’original. « Aucun modèle d’embryon n’a été capable de former un organisme, rappelle Nicolas Rivron. Ils deviennent désorganisés après quelques jours, et donc inutiles pour les sciences et la médecine. »
-Alfonso Martinez Arias (université Pompeu Fabra, Barcelone), qui a cosigné l’article de Cell avec Nicolas Rivron, salue l’avis de l’Agence de la biomédecine, « le meilleur texte que j’ai lu sur le sujet ». Lui-même a développé des gastruloïdes, des embryoïdes « non intégrés », privés de ce qui formerait la tête et le placenta. « S’il est probable que le cap des vingt et un jours soit atteint assez rapidement, la semaine suivante sera difficile », estime-t-il. Il souligne le très faible rendement dans la production des embryoïdes, et juge qu’« à l’exception des travaux de Jacob Hanna, aucun ne devrait être considéré comme un modèle d’embryon ».
-Pour sa part, Jacob Hanna – dont l’objectif ultime serait de produire des tissus à des fins de médecine régénérative – estime prématurée l’idée d’imposer une durée maximale de culture des embryoïdes. « C’est très limitant de n’aller que jusqu’à vingt-huit jours, dit-il. Je pense que nous devons atteindre la fin des stades d’organogenèse à cinquante jours. Cela nous donnera infiniment plus d’informations critiques. »
-« Jacob est assez isolé sur ses positions, note Nicolas Rivron. Pour étudier l’organogenèse, les organoïdes offrent une alternative éthiquement moins chargée, et potentiellement plus précise sur le plan scientifique. » Passé le stade des premières scientifiques et des records de durée, « il va y avoir une compétition entre les modèles intégrés et les organoïdes pour voir lesquels sont les meilleurs », prédit Laurent David.
-« C’est un champ de recherche qui se développe à une vitesse incroyable », note le neurobiologiste Hervé Chneiweiss, qui préside le comité d’éthique de l’Inserm. Il participe à Hybrida, une initiative de la Commission européenne visant à proposer début 2024 un guide de bonnes pratiques pour les chercheurs de l’UE souhaitant financer des travaux sur les organoïdes et les embryoïdes. Il salue l’« avis équilibré de l’Agence de la biomédecine, qui apportera de la sécurité aux chercheurs engagés dans ces travaux », un peu comme l’a fait la loi de bioéthique sur la question des chimères.
-Même si peu d’équipes sont encore concernées, « les embryoïdes ouvrent des fenêtres incroyables sur le plan médical », estime Nicolas Rivron. Il cite les problèmes d’infertilité, de perte de grossesse, mais aussi la médecine préventive. « Comprendre notre développement précoce peut avoir un impact énorme, insiste-t-il. On sait par exemple qu’il y a une corrélation très forte entre le développement du placenta et celui du cœur. »
-L’avis de l’Agence de la biomédecine n’a pas force de loi. Il faudra que le politique s’en empare. Mais pour Nicolas Rivron, il n’est peut-être pas urgent de le faire, pour éviter de figer les choses. « Un cadre est là, on va pouvoir retourner à la paillasse, pour progresser pas à pas. »
-Hervé Morin
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